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芮耀诚教授课题组脑卒中研究进展    [2014/10/6]
 
     

芮耀诚教授课题组脑卒中研究进展

    芮教授课题组一直从事心脑血管药理学研究,不断跟踪学科发展前沿,特别是缺血性脑卒中研究具有显著特色。80年代后期首次成功培养了牛脑前动脉平滑肌细胞及脑微血管内皮/平滑肌细胞[1-3]。在此基础上先后从整体、离体及细胞水平,研究了E-选择素、αVβ3整合素、ICAM-1等粘附分子、PAF、VEGF等生长因子以及内源性炎性细胞因子TNFα、IL-1β、C-反应蛋白等在脑血管损伤中的表达;PAF、白三烯受体以及胞内信号转导途径等。研究这些体内活性物质引起脑血管内皮细胞损伤、平滑肌细胞增殖以及血管通透性增加等系列的炎症反应与缺血性脑卒中的关系[4-9]。采用蛋白质组学技术,研究了血管炎症反应中蛋白谱的差异表达,发现了一些与血管炎症反应相关的新基因群[10, 11]。研究表明脑缺血过程有炎症反应,采用对抗血管炎症反应的治疗对策可对脑缺血损伤起到保护作用。

    近年来,该课题组采用蛋白质组学、基因芯片、RNA干扰、病毒基因转染等技术,研究了一些脑血管保护功能的新型药效信号分子,如抗炎细胞因子白介素10(IL-10)、NOGO跨膜蛋白B亚型、胞内信号分子NDRG2。发现脑血管中存在抗炎细胞因子IL-10受体,银杏叶提取物等防治脑缺血药物可通过上调IL-10等内源性抗炎细胞因子从而减轻脑炎症损伤。采用基因治疗技术,将IL-10基因直接转入脑血管病变部位,通过基因修饰诱导抗炎细胞因子的高表达,观察其对脑血管的作用。研究发现,AdvIL-10通过抑制脑血管内皮细胞黏附分子的表达,降低单核细胞浸润,减轻脑缺血病灶炎症反应[12,13]。根据Nogo-B在血管病变中具有重要功能的文献报道,该课题组的研究进一步发现,NOGO-B在人体和小鼠血管动脉粥样硬化斑块中表达均显著降低[14,15],提示NOGO-B参与了血管动脉粥样硬化病变过程,NOGO-B可能是心脑血管疾病新型保护功能基因。NDRG2 (N-myc downstream regulate gene 2)是该课题组新发现的在脑血管特异表达的新基因。研究表明,NDRG2能显著抑制平滑肌增殖,该作用与NDRG2通过调节ERK活化信号和调节PDGF表达相关[16]。此外,还研究了microRNA125a/b-5p对血管内皮细胞的保护作用,及microRNA-124a在脑缺血时脑组织及血浆中的变化[17,18]。

    在研究中发现了一些防治心脑血管疾病的化合物及新药,如银杏叶提取物、灯盏花提取物、黄芪甲苷、丹酚酸B、知母皂苷、欧芹素乙等[19-24]。特别是首次发现了一个具有显著创新性的防治脑卒中及心肌缺血的新型寡肽(MLIF),并深入研究了作用机制及细胞内靶点。通过生物素标记的MLIF进行蛋白间pull-down 作用以及生物质谱鉴定,作用靶点确认为蛋白真核延伸因子1A1(eEF1A1)。论文已发表在2012年Stroke杂志上[25]。MLIF已获得国家发明专利2项,美国及日本专利各一项。经药学、药效学、毒理学等实验,表明具有良好的成药性,并于2013年9月上报国家食品药品监督管理局(SFDA)等待报批。有望成为基础研究成果转化为临床应用的实例。

    该系列工作已完成12项国家自然科学基金(面上及青年)、3项国家863分课题、3项科技部重大新药创制专项及军队、上海市课题。目前尚有2项重大专项在进行中。获国家科技进步三等奖1项(1997年),军队科技进步二等奖5项及上海药学科技二等奖1项。授权专利11项,发表论文135篇。

主要参考文献

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  4. 曾国钱,芮耀诚,孙笃新,沈有安。培养的牛脑前动脉及微血管平滑肌上白三烯C4受体。中国药理学报1992;13(6):178-180
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