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艰难困苦 玉汝于成 — 记人民科学家屠呦呦    [2015/12/9]
 
    

原载2015年10月《上海市药理学会通讯》第52期


艰难困苦    玉汝于成
——记人民科学家屠呦呦


缪朝玉
第二军医大学药理学教研室


        2015年10月5日,中国女科学家屠呦呦获得2015年诺贝尔生理学或医学奖。这是中国本土科学家在中国本土进行科学研究首次获得诺贝尔科学奖,是中国科学界的骄傲,也是中国妇女的骄傲。
       仅仅一夜,中国与世界都记住了“屠呦呦”这个名字!
       屠呦呦,1930年生,浙江宁波人,1951年考入北京医学院药学系(现北京大学医学部药学院),1955年毕业后,分配在卫生部中医研究院(现中国中医科学院)中药研究所工作。从此,屠呦呦的个人命运与祖国的中医药事业紧紧地连在一起。
       党和国家十分重视中医中药事业。早在1953年,毛主席就说:我们中国如果说有东西贡献全世界,我看中医是一项。并且指示对中医药要批判地吸收,使之科学化;中西医要互相团结,互相学习。1954年,毛主席指示:中药应当很好地保护与发展,我国中药有几千年的历史,是祖国极宝贵的财富。同年,他又指示:成立中医研究院。中国中医研究院就是在这样的背景下于1955年成立的。
       当时的中医研究院处于初创时期,工作环境差,科研设备简陋,科技人员数量不足,困难很多,刚参加工作的屠呦呦面临着诸多挑战,但是,党的“继承、发扬中医药学宝库,积极发展中医药事业”的号召在屠呦呦的心里深深地扎下了根,对从事的工作增添了力量和信心。1956年,全国掀起防治血吸虫病的高潮,她对有效药物半边莲进行了生药学研究;后来,又完成了品种比较复杂的中药银柴胡的生药学研究。这两项成果被相继收入《中药志》。由于她在工作中的出色表现,1958年被评为卫生部社会主义建设积极分子。
       1959-1962年,屠呦呦参加卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”,系统地学习了中医药知识。在这次学习中,她不但掌握了理论知识,而且参加过临床学习。通过这次学习,屠呦呦深深地感受到中医理论与临床实践相结合的重要性。
       1969年,屠呦呦参加了著名的“523”项目,从此开始了漫长、艰难而辉煌的征服疟疾之路。
       由疟原虫引起的疟疾几千年来一直是威胁人类生命的传染性疾病,通过蚊子携带的单细胞寄生物传播,寄生物入侵红细胞,引起发烧症状,严重者可造成脑损坏甚至死亡,其中大部分是儿童。上世纪60年代,由于疟原虫对氯喹等现有抗疟疾药物产生了抗药性,研制新的抗疟疾药物已是刻不容缓。60年代以来,美、英、法、德等国花费大量人力和物力,寻找有效的新结构类型化合物,但始终没有满意的结果。
       我国从1964年重新开始了对抗疟新药的研究。1967年5月23日,在毛泽东、周恩来等领导人的亲自指示下,中国人民解放军总后勤部和国家科委在北京召开了抗药性恶性疟疾防治全国协作会议,制定了三年科研规划,即523项目。我国紧急启动这一“疟疾防治药物研究工作”协作项目(即523项目),旨在找到具有新结构、克服抗药性的新型抗疟药物。该项目组织全国7大省、市60多个研究机构、500多名植物化学和药理学研究人员共同全面开展协作攻关。从中草药中寻找抗疟新药一直是整个工作的主流,但是,通过对数千种中草药的初步筛选,到1969年,却没有任何重要发现。
       1969年,屠呦呦受命担任523项目中医研究院科研组长。面对艰巨的科研任务,屠呦呦表现出异于常人的坚毅。为了不影响工作,屠呦呦咬牙把不到4岁的大女儿送到别人家寄住,把尚在襁褓中的小女儿送回宁波老家交给老母亲抚养,和科研组同志一起全身心地投入到攻关项目中。
       屠呦呦决定从中国的传统医学着手,她和科研组同事们通过翻阅中医药典籍、寻访民间医生,搜集了包括青蒿在内的600多种可能对疟疾治疗有效果的中草药药方,对其中200多种中草药380多种提取物进行筛查,用老鼠做试验,但没有发现有效结果。
       为什么前一段时间的研究工作成果不显著?为了弄清楚这是怎么回事,屠呦呦一方面继续在文献中寻找答案,一方面进行实验求证。经过反复实验和研究分析,屠呦呦发现青蒿药材含有抗疟活性的部分是叶片,而非其它部位,而且只有新鲜的叶子才含有有效成份。此外,课题组还发现了最佳采摘时机是在植物即将开花之前,那时叶片中所含的有效成份最为丰富。屠呦呦还对不同产地“黄花蒿”中的有效成份含量进行了分析评估。她说:“所有这些不确定因素,正是导致我们初期研究结果不理想不稳定,并让我们备感困惑的原因。”
       屠呦呦还把目光转向古老中国智慧,在经典医籍中细细翻找。突然,葛洪《肘后备急方》中的几句话牢牢抓住她的目光:“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之。” 她细细琢磨这段记载,觉得里面大有文章。一语惊醒梦中人,屠呦呦意识到问题可能出在常用的“水煎”法上,因为高温会破坏青蒿中的有效成分。她随即另辟蹊径改进了提取方法,采用乙醇冷浸法将温度控制在60℃,所得青蒿提取物对鼠疟效价有了显著提高;接着,用低沸点溶剂提取,使鼠疟效价更高,而且趋于稳定。
       “没有待过实验室的人不会明白,成百上千次反复的尝试有多么枯燥、寂寞,没有非凡的毅力,不可能战胜那些失败的恐惧和迷茫,不可能获得真正的成果。”这是屠呦呦后来的学生发出的由衷感慨。
       成功,在190次失败之后。屠呦呦等人日以继夜地埋头于实验室,反复进行抗疟实验研究。1971年10月4日,在第191次实验中,一双双眼睛紧张地盯着191号青蒿提取物样品抗鼠疟原虫实验(先后筛选方药200余种)的最后结果。随着检测结果的揭晓,整个实验室都沸腾了:该样品对疟原虫的抑制率达到了100%!
       青蒿提取物对疟原虫的抑制率达到100%!这是青蒿中有效成份青蒿素发现过程中的一个重大突破。接着,屠呦呦又把青蒿提取物分为中性和酸性两大部分,并发现中性部分抗疟效价高而毒副作用低,酸性部分无效而毒性大。在确证中性部分为青蒿抗疟有效部分后,又进行猴疟实验,取得同样满意的效果。1972年,屠呦呦和她的同事在青蒿中提取到了一种分子式为C15H22O5、熔点为156℃~157℃的无色结晶体活性成份,他们将这种物质命名为“青蒿素”。
       经大量提取药物、安全性实验及自身试服后,1972年8-10 月,屠呦呦和她的课题组深入到海南昌江地区,进行青蒿有效部位临床用药试验。从间日疟到恶性疟,从本地人口到外地人口,首次取得30例青蒿抗疟的成功。1973年,又在同一地方首次试用青蒿素单体,肯定其抗疟疗效胜于优选抗疟药氯喹。接着在全国各地的大力协助下,进一步扩大临床验证,至1978年,共治疗2099例(其中包括间日疟1511例,恶性疟588例),全部获得临床痊愈,使青蒿素真正成为一种令人瞩目的新结构类型抗疟新药。
       1973年,屠呦呦还合成了双氢青蒿素,以证实其羟(基)氢氧基族的化学结构,但当时她却不知道自己合成出来的这种化学物质比天然青蒿素的效果还要强得多。同时,在中国科学院上海有机所和生物物理所协作下,用X-衍射方法最终确定了青蒿素的立体化学结构。青蒿素为一具有过氧基团的“倍半萜内酯”,该结构仅含有碳、氢、氧3种元素,从而突破了抗疟药必须具有含氮杂环的理论“禁区”。结果还揭示,青蒿素的抗疟活性与“倍半萜内酯”结构中的过氧基团相关,为结构改造打下了理论基础。
       1977年3月,首次以“青蒿素结构研究协作组”名义撰写的论文“一种新型的倍半萜内酯——青蒿素”发表于《科学通报》(1977年第3期),引起了世界各国的密切关注和高度重视。同年,青蒿素的分子式和相关论文很快被美国《化学文摘》所引用。1979年,中国科学技术委员会授予屠呦呦科研小组的此项工作为国家科技发明奖,以表彰他们发现青蒿素及其抗疟疾功效。
       1981年,屠呦呦以第一作者在《药学学报》上发表研究论文“中药青蒿化学成分的研究I”。同年,由联合国开发计划署、世界银行和世界卫生组织发起,在北京举办的抗疟疾科研工作小组第四次会议上,青蒿素及其抗疟功效引起了热烈的反响。屠呦呦在会议上第一个发言,作了关于青蒿素研究的学术报告。
       这些成就并未让屠呦呦止步,1992年,针对青蒿素成本高、对疟疾难以根治等缺点,她又发明了双氢青蒿素这一抗疟疗效为前者10倍的“升级版”。
       自此,青蒿素及其衍生药物在中国治愈了成千上万名感染了疟原虫的患者,并引起了世界广泛的关注。2005年,世界卫生组织宣布采用青蒿素综合疗法(ACT疗法)的策略。ACT疗法可大大减轻疟疾的各种症状,在世界各地被普遍采用,挽救了无数的生命,大多数为非洲的儿童。恰如屠呦呦自己所说:“青蒿素是传统中医药送给世界人民的礼物,对防治疟疾等传染性疾病、维护世界人民健康具有重要意义。” 青蒿素类药物的成功,不但是世界抗疟药物的一大突破,而且在中药现代化和国际化方面也是一个典范。
       屠呦呦所取得的非凡成就受到了国际科学界的极大关注。2011年9月,屠呦呦荣获生物医学领域重要奖项“拉斯克奖”。同月,为配合拉斯克奖,美国科学院院士、知名疟疾研究专家路易斯·米勒在《细胞》杂志上撰文“青蒿素:源自中草药园的发现”。10月,屠呦呦在《自然医学》杂志上撰文“青蒿素发现与中医药馈赠”。
       2015年10月5日,瑞典卡罗琳医学院在斯德哥尔摩宣布,将2015年诺贝尔生理学或医学奖授予中国女药学家屠呦呦,以及另外两名科学家威廉·坎贝尔和大村智,表彰他们在寄生虫疾病治疗研究方面取得的成就。
       面对全球科学界这一最高殊荣,屠呦呦是这样说的:“作为一名科学工作者获得诺贝尔奖是个很高的荣誉。青蒿素研究获奖是当年研究团队集体攻关的结果,是中国科学家集体的荣誉,也标志中医研究科学得到国际科学界的高度关注和认可,这是中国的骄傲,也是中国科学家的骄傲。”
       冰心老人说过“成功的花,人们只惊慕她现时的明艳,然而当初它的芽儿,浸透了奋斗的泪泉,洒遍了牺牲的血雨。”屠呦呦就是中国科学界的优秀之花。
       屠呦呦是新中国培养的科技工作者,爱祖国,爱人民,有智慧,有创造,艰苦奋斗,无私奉献,不愧为人民科学家!
       目前,85岁高龄的屠呦呦依旧在从事科学研究工作。

 

屠呦呦历次获得的荣誉奖励


1958年,被评为卫生部社会主义建设积极分子;
1978年,青蒿素抗疟研究课题获全国科学大会“国家重大科技成果奖”;
1979年,青蒿素研究成果获国家科委授予的国家技术发明奖二等奖;
1984年,青蒿素的研制成功被中华医学会等评为“建国35年以来20项重大医药科技成果”之一;
1987年,被世界文化理事会授予阿尔伯特·爱因斯坦世界科学奖;
1992年,双氢青蒿素被国家科委等评为“全国十大科技成就奖”;
1995年,出席全国劳动模范和先进工作者表彰大会,由国务院授予“全国先进工作者”称号;
1995年,以“中国政府代表团”代表的身份出席“第四届世界妇女大会”;
1997年,双氢青蒿素被卫生部评为“新中国十大卫生成就”;
2004年,获泰国玛希顿皇家医学贡献奖(Prince Mahidol Award);
2009年,获第三届(2009年度)中国中医科学院唐氏中药发展奖;
2011年,青蒿素研究成果获拉斯克临床医学研究奖;
2015年,获2015年度沃伦·阿尔珀特奖(Warren Alpert Prize);
2015年,青蒿素研究成果获诺贝尔生理学或医学奖。

参考文献

  1. 屠呦呦,倪慕云,钟裕容,李兰娜,崔淑莲,张慕群,王秀珍,梁晓天。中药青蒿化学成分的研究I。药学学报 1981; 16(5): 366-70. 2015年屠呦呦获诺贝尔生理学或医学奖,诺贝尔奖委员会确定的关键研究论文。
  2.  Miller LH, Su X. Artemisinin: discovery from the Chinese herbal garden. Cell 2011; 146(6): 855-8. 2011年屠呦呦获拉斯克奖,路易斯·米勒和苏新专介绍青蒿素的发现,题目为“青蒿素:源自中草药园的发现”。
  3. Tu Y. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine. Nat Med 2011; 17(10): 1217-20. 2011年屠呦呦获拉斯克奖,她本人介绍青蒿素的发现,题目为“青蒿素发现与中医药馈赠”。 
 
 
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